Revealing the unseen: how to expose cloud usage while protecting user privacy

Cloud users have little visibility into the performance characteristics and utilization of the physical machines underpinning the virtualized cloud resources they use. This uncertainty forces users and researchers to reverse engineer the inner workings of cloud systems in order to understand and optimize the conditions their applications operate. At Massachusetts Open Cloud (MOC), as a public cloud operator, we'd like to expose the utilization of our physical infrastructure to stop this wasteful effort. Mindful that such exposure can be used maliciously for gaining insight into other user's workloads, in this position paper we argue for the need for an approach that balances openness of the cloud overall with privacy for each tenant inside of it. We believe that this approach can be instantiated via a novel combination of several security and privacy technologies. We discuss the potential benefits, implications of transparency for cloud systems and users, and technical challenges/possibilities.Accepted manuscrip

Privacy-Preserving Release of Spatio-temporal Density

International audienceIn today’s digital society, increasing amounts of contextually rich spatio-temporal information are collected and used, e.g., for knowledge-based decision making, research purposes, optimizing operational phases of city management, planning infrastructure networks, or developing timetables for public transportation with an increasingly autonomous vehicle fleet. At the same time, however, publishing or sharing spatio-temporal data, even in aggregated form, is not always viable owing to the danger of violating individuals’ privacy, along with the related legal and ethical repercussions. In this chapter, we review some fundamental approaches for anonymizing and releasing spatio-temporal density, i.e., the number of individuals visiting a given set of locations as a function of time. These approaches follow different privacy models providing different privacy guarantees as well as accuracy of the released anonymized data. We demonstrate some sanitization (anonymization) techniques with provable privacy guarantees by releasing the spatio-temporal density of Paris, in France. We conclude that, in order to achieve meaningful accuracy, the sanitization process has to be carefully customized to the application and public characteristics of the spatio-temporal data

Biallelic variants in LIG3 cause a novel mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy

none67si: Abnormal gut motility is a feature of several mitochondrial encephalomyopathies, and mutations in genes such as TYMP and POLG, have been linked to these rare diseases. The human genome encodes three DNA ligases, of which only one, ligase III (LIG3), has a mitochondrial splice variant and is crucial for mitochondrial health. We investigated the effect of reduced LIG3 activity and resulting mitochondrial dysfunction in seven patients from three independent families, who showed the common occurrence of gut dysmotility and neurological manifestations reminiscent of mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. DNA from these patients was subjected to whole exome sequencing. In all patients, compound heterozygous variants in a new disease gene, LIG3, were identified. All variants were predicted to have a damaging effect on the protein. The LIG3 gene encodes the only mitochondrial DNA (mtDNA) ligase and therefore plays a pivotal role in mtDNA repair and replication. In vitro assays in patient-derived cells showed a decrease in LIG3 protein levels and ligase activity. We demonstrated that the LIG3 gene defects affect mtDNA maintenance, leading to mtDNA depletion without the accumulation of multiple deletions as observed in other mitochondrial disorders. This mitochondrial dysfunction is likely to cause the phenotypes observed in these patients. The most prominent and consistent clinical signs were severe gut dysmotility and neurological abnormalities, including leukoencephalopathy, epilepsy, migraine, stroke-like episodes, and neurogenic bladder. A decrease in the number of myenteric neurons, and increased fibrosis and elastin levels were the most prominent changes in the gut. Cytochrome c oxidase (COX) deficient fibres in skeletal muscle were also observed. Disruption of lig3 in zebrafish reproduced the brain alterations and impaired gut transit in vivo. In conclusion, we identified variants in the LIG3 gene that result in a mitochondrial disease characterized by predominant gut dysmotility, encephalopathy, and neuromuscular abnormalities.This work was supported by Telethon Grant GGP15171 to E.B. and R.D.G. and by a donation from Kobe city to the Department of General Pediatrics, Kobe University Graduate School of Medicine (K550003302). S.C. was supported by a Dutch Cancer Foundation grant (KWF11011). V.C. and A.M. were supported by the Italian Ministry of Health (“Ricerca Corrente” funding). R.D.G. is the recipient of grants from University of Ferrara (FAR and FIR funds).openBonora, Elena; Chakrabarty, Sanjiban; Kellaris, Georgios; Tsutsumi, Makiko; Bianco, Francesca; Bergamini, Christian; Ullah, Farid; Isidori, Federica; Liparulo, Irene; Diquigiovanni, Chiara; Masin, Luca; Rizzardi, Nicola; Cratere, Mariapia Giuditta; Boschetti, Elisa; Papa, Valentina; Maresca, Alessandra; Cenacchi, Giovanna; Casadio, Rita; Martelli, Pierluigi; Matera, Ivana; Ceccherini, Isabella; Fato, Romana; Raiola, Giuseppe; Arrigo, Serena; Signa, Sara; Sementa, Angela Rita; Severino, Mariasavina; Striano, Pasquale; Fiorillo, Chiara; Goto, Tsuyoshi; Uchino, Shumpei; Oyazato, Yoshinobu; Nakamura, Hisayoshi; Mishra, Sushil K; Yeh, Yu-Sheng; Kato, Takema; Nozu, Kandai; Tanboon, Jantima; Morioka, Ichiro; Nishino, Ichizo; Toda, Tatsushi; Goto, Yu-Ichi; Ohtake, Akira; Kosaki, Kenjiro; Yamaguchi, Yoshiki; Nonaka, Ikuya; Iijima, Kazumoto; Mimaki, Masakazu; Kurahashi, Hiroki; Raams, Anja; MacInnes, Alyson; Alders, Mariel; Engelen, Marc; Linthorst, Gabor; de Koning, Tom; den Dunnen, Wilfred; Dijkstra, Gerard; van Spaendonck, Karin; van Gent, Dik C; Aronica, Eleonora M; Picco, Paolo; Carelli, Valerio; Seri, Marco; Katsanis, Nicholas; Duijkers, Floor A M; Taniguchi-Ikeda, Mariko; De Giorgio, RobertoBonora, Elena; Chakrabarty, Sanjiban; Kellaris, Georgios; Tsutsumi, Makiko; Bianco, Francesca; Bergamini, Christian; Ullah, Farid; Isidori, Federica; Liparulo, Irene; Diquigiovanni, Chiara; Masin, Luca; Rizzardi, Nicola; Cratere, Mariapia Giuditta; Boschetti, Elisa; Papa, Valentina; Maresca, Alessandra; Cenacchi, Giovanna; Casadio, Rita; Martelli, Pierluigi; Matera, Ivana; Ceccherini, Isabella; Fato, Romana; Raiola, Giuseppe; Arrigo, Serena; Signa, Sara; Sementa, Angela Rita; Severino, Mariasavina; Striano, Pasquale; Fiorillo, Chiara; Goto, Tsuyoshi; Uchino, Shumpei; Oyazato, Yoshinobu; Nakamura, Hisayoshi; Mishra, Sushil K; Yeh, Yu-Sheng; Kato, Takema; Nozu, Kandai; Tanboon, Jantima; Morioka, Ichiro; Nishino, Ichizo; Toda, Tatsushi; Goto, Yu-Ichi; Ohtake, Akira; Kosaki, Kenjiro; Yamaguchi, Yoshiki; Nonaka, Ikuya; Iijima, Kazumoto; Mimaki, Masakazu; Kurahashi, Hiroki; Raams, Anja; MacInnes, Alyson; Alders, Mariel; Engelen, Marc; Linthorst, Gabor; de Koning, Tom; den Dunnen, Wilfred; Dijkstra, Gerard; van Spaendonck, Karin; van Gent, Dik C; Aronica, Eleonora M; Picco, Paolo; Carelli, Valerio; Seri, Marco; Katsanis, Nicholas; Duijkers, Floor A M; Taniguchi-Ikeda, Mariko; De Giorgio, Robert

The iconography of sanctuary doors from Patmos and its place in the iconographic program of the Byzantine iconostasis /

The iconostasis is the most characteristic feature of the Orthodox Church. The metaphysical conception of the space of the church prompted its emergence, and the mystical interpretation of the Liturgy determined its evolution. These aspects were reflected in the iconographic program of the iconostasis. The sanctuary doors are the only part of the Patmian iconostases bearing figurative decoration. The study of the themes on the doors reveals an iconographic program with strong liturgical character. Furthermore, this program encompasses the entire range of the mystical symbolism pertaining to the iconostasis. The analysis indicates that the doors are instrumental in the function of the iconostasis as a liturgical device aiming at a greater unity between the earthly and the divine realms

Genetic architecture of neurodevelopmental and congenital disorders

Introduction: Neurodevelopmental diseases are a general category of diseases that are associated withimpaired development and proper functioning of the brain and have a negative impact on the mental andbehavioral function of patients. These diseases show great clinical and genetic heterogeneity as they includesyndromic and non-syndromic forms, often indistinguishable that make clinical genetic assessment anddiagnosis difficult. As a result, many of these cases remain undiagnosed and require further investigation.Utilization of new technologies such as genomic comparative hybridization (array-CGH) microarray technologyas well as next generation sequencing have helped to detect subchromosomal genomic rearrangements andpoint mutations and to identify novel genes and variants. At the same time, the use of experimental animalmodels, such as the zebrafish, has been shown to contribute significantly to the understanding of molecular andcellular processes associated with the occurrence of specific phenotypes and to characterize the pathogenesisof mutations detected in patients.Aim of the study: The present study focuses on the genetic investigation of patients with neurodevelopmentaland congenital diseases, utilizing technologies such as genomic comparative hybridization microarray analysis(array-CGH) and the next generation Sequencing (Whole Exome). At the same time, in collaboration withinternationally recognized Universities abroad, the experimental animal model zebrafish was used to model rarecases of patients with neurodevelopmental diseases.Materials and methods: The first part of the study focused on a cohort of 97 patients with complexneurodevelopmental and congenital diseases, such as changes in head size (microcephaly, or macrocephaly),in combination with other neurodevelopmental symptoms. For the first part of the study, the analysis of genomiccomparative hybridization microarrays (array-CGH) and the next generation sequencing (Whole ExomeSequencing) were used. The second part of the study, focused on 2 male siblings with mental retardation,macrocephaly and joint problem. For the second part of the study, the experimental zebrafish animal model wasused to model the mutations detected in both patients. The third part of the study focused on 7 patients fromthree different families, clinical features such as intestinal dysfunction and neurological symptoms that refer to adiagnosis of mitochondrial neuro-intestinal brain-myopathy. For the third part of the study, the zebrafishexperimental model and cytological methodologies were used to study mitochondrial function to identify a newcandidate gene associated with the appearance of phenotypes in patients.Results: In the first part of the study, chromosomal microarray analysis led to the detection of pathological andunknown CNVs in 31/75 subjects (41%). Of the 45 CNVs detected, 29/45 (64%) related to deletions, 15/45 (33%)related to simple duplications, while in one case 1/45 (2%) triplication of a region was observed. In 13/75individuals (17%) CNVs were classified as pathogenic and in 18/75 individuals (24%) were identified as ofunknown clinical significance and require further investigation. At the same time, next-generation sequencingdetected abnormal or potentially abnormal mutations in genes associated with the development of aneurodevelopmental syndrome in 39/95 individuals (40.43%), while in 2/95 individuals (2%) mutations ofunknown clinical nature were observed. important in genes that cause a neurodevelopmental syndrome. On theother hand, in 27/95 individuals (28.7%) up until the preparation of the present study, no mutation was detectedin a gene recorded to lead to a known neurodevelopmental syndrome and thus were recorded as negative.In the second part of the study, utilization of quad-based whole-exome sequencing technology allowed theidentification of the non-synonymous variant p.R79K in the DDX3X gene in a family, with 2 siblins. The variantwas detected in the sample of both affected siblings, while the genetic analysis confirmed that the mutation wasinherited from the asymptomatic mother (maternal origin), while no other pathological finding was identified.Then, to examine the possible correlation of the mutation with the phenotype of the patients, we used theexperimental model danio rerio (zebrafish). A study of the functionality of DDX3X with zebrafish showed that thep.R79K mutation leads to loss of function and is hypomorphic.The third part of the study involved 7 patients from three different families with clinical findings such as intestinaldysfunction and neurological symptoms suggestive of a diagnosis of mitochondrial neuro-enteric brainmyopathy.Analysis of genome DNA coding regions by next-generation (Whole exome sequencing) detected mutations ina new gene, LIG3, which has not been identified as responsible for the onset of a disease. Utilization of in vitromethodologies on fibroblast cells, isolated from patients showed reduced levels of LIG3 protein and reducedligase activity. At the same time, LIG3 dysfunction had a negative effect on the maintenance of mitochondrialDNA, resulting in reduced mitochondrial DNA levels, but without the presence of multiple deficienciescharacteristic of other mitochondrial diseases. Thus, it is possible that the observed mitochondrial dysfunction isresponsible for the observed pathology in these patients. In vivo functional studies using the experimental modeldanio rerio (zebrafish) showed that lig3 dysfunction can lead to pathological phenotypes of the brain andintestine, similar to those observed in patients.Discussion / Conclusions: Utilizing modern genomic technologies such as array-CGH microarrays and nextgeneration Whole Exome Sequencing allows for faster and more comprehensive analysis of the genome, betterphenotype / genotype correlations and therefore more accurate and comprehensive diagnosis. Where possible,the use of in vitro methodologies to further investigate of the molecular mechanisms associated with observedphenotypes, as well as experimental animal models such as the zebrafish, can help identify new genes andbetter characterize mutations detected in them.Εισαγωγή: Οι νευρο-αναπτυξιακές ασθένειες, αποτελούν μια γενική κατηγορία ασθενειών οι οποίες σχετίζονταιμε την διαταραχή της ανάπτυξης και εύρυθμης λειτουργίας του εγκεφάλου και έχουν αρνητικές επιπτώσεις στηνοητική και συμπεριφορική λειτουργία των ασθενών. Οι ασθένειες αυτές εμφανίζουν μεγάλη κλινική και γενετικήετερογένεια καθώς περιλαμβάνουν συνδρομικές και μη συνδρομικές μορφές, συχνά δυσδιάκριτες που καθιστούνδύσκολη τη κλινική γενετική εκτίμηση και διάγνωση. Κατά συνέπεια, πολλές από αυτές τις περιπτώσειςπαραμένουν αδιάγνωστες και απαιτούν περαιτέρω διερεύνηση. Η αξιοποίηση των νέων τεχνολογιών όπως οΜοριακός Καρυότυπος (array-CGH) αλλά και η αλληλούχιση επόμενης γενιάς έχουν συμβάλει στην ανίχνευσηυποχρωμοσωμικών γενωμικών αναδιατάξεων και σημειακών παραλλαγών και στη ταυτοποίηση νέων γονιδίωνκαι παραλλαγών που μπορεί να συμβάλουν στο παρατηρούμενο φαινότυπο. Ταυτόχρονα, η αξιοποίησηπειραματικών ζωικών μοντέλων, όπως το zebrafish, έχει δειχθεί ότι μπορεί να συμβάλλει σημαντικά στηπροσπάθεια για τη κατανόηση των μοριακών και κυτταρικών διαδικασιών που σχετίζονται με την εμφάνισησυγκεκριμένων φαινοτύπων και το χαρακτηρισμό της παθογένειας των παραλλαγών που ανιχνεύονται στουςασθενείς.Σκοπός της μελέτης: Η παρούσα μελέτη επικεντρώνεται στη γενετική διερεύνηση ασθενών μενευροαναπτυξιακά και συγγενή νοσήματα, με αξιοποίηση των τεχνολογιών όπως ο Μοριακός Καρυότυπος(array-CGH) και η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (Whole Exome Sequencing). Ταυτόχρονα, σε συνεργασία μεδιεθνώς αναγνωρισμένα Πανεπιστήμια του εξωτερικού αξιοποιήθηκε το πειραματικό ζωικό μοντέλο zebrafishγια τη μοντελοποίηση σπάνιων περιπτώσεων ασθενών με νευροαναπτυξιακά νοσήματα.Υλικό και μέθοδος: Υλικό του πρώτου μέρους της μελέτης, αποτέλεσε μια κοόρτη 97 ασθενών με σύνθετανευρο-αναπτυξιακά και συγγενή νοσήματα, όπως αλλαγές στο μέγεθος της κεφαλής (μικροκεφαλία, ήμακροκεφαλία), σε συνδυασμό με άλλα νευρο-αναπτυξιακά συμπτώματα. Για το πρώτο μέρος της μελέτηςαξιοποιήθηκαν o Μοριακός Καρυότυπος (array-CGH) και η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (Whole ExomeSequencing). Υλικό του δεύτερου μέρους της μελέτης, αποτέλεσαν 2 αδέλφια αρσενικού γένους με νοητικήυστέρηση, μακροκεφαλία και πρόβλημα στην άρθρωση. Για το δεύτερο μέρος της μελέτης αξιοποιήθηκε τοπειραματικό ζωικό μοντέλο zebrafish για τη μοντελοποίηση των παραλλαγών που ανιχνεύθηκαν στους δύοασθενείς. Υλικό του τρίτου μέρους της μελέτης, αποτέλεσαν 7 ασθενείς από τρεις διαφορετικές οικογένειες,κλινικά χαρακτηριστικά όπως εντερική δυσλειτουργία και νευρολογικά συμπτώματα που παραπέμπουν σεδιάγνωση μιτοχονδριακής νευρο-εντερικής εγκεφαλο-μυοπάθειας. Για το τρίτο μέρος της μελέτης, αξιοποιήθηκαντο πειραματικό μοντέλο zebrafish και κυτταρολογικές μεθοδολογίες για τη μελέτη της λειτουργικότητας τωνμιτοχονδρίων για τη ταυτοποίηση ενός νέου υποψήφιου γονιδίου που σχετίζεται με την εμφάνιση τωνφαινοτύπων στους ασθενείς.Αποτελέσματα: Στο πρώτο μέρος της μελέτης, η χρωμοσωμική ανάλυση μικρο-συστοιχειών οδήγησε στηνανίχνευση παθολογικών και άγνωστης κλινικής σημασίας CNVs σε 31/75 άτομα που εξετάσθηκαν (41%). Απότο σύνολο των 45 CNVs που ανιχνεύθηκαν τα 29/45 (64%) αφορούσαν ελλείματα (deletions), τα 15/45 (33%)αφορούσαν διπλασιασμούς (duplications), ενώ παρατηρήθηκε και ένας τριπλασιασμός 1/45 (2%). Σε 13/75άτομα (17%) τα CNVs χαρακτηρίστηκαν ως παθογενή και σε 18/75 άτομα (24%) χαρακτηρίστηκαν ως άγνωστηςκλινικής σημασίας και χρήζουν περαιτέρω διερεύνησης. Ταυτόχρονα, η αλληλούχιση επόμενης γενιάς ανίχνευσε παθολογικές ή πιθανώς παθολογικές παραλλαγές σε γονίδια που σχετίζονται με την εμφάνιση κάποιου νευροαναπτυξιακού σύνδρομου, σε 39/95 άτομα (40.43%), ενώ σε 2/95 άτομα (2.13%) παρατηρήθηκανπαραλλαγές που άγνωστης κλινικής σημασίας σε γονίδια που προκαλούν κάποιο νευρο-αναπτυξιακό σύνδρομο. Από την άλλη πλευρά, σε 27/95 άτομα (28.7%) δεν ανιχνεύθηκε παραλλαγή σε κάποιο γονίδιο που έχει καταγραφεί ως τη προετοιμασία της παρούσας εργασίας να οδηγεί σε κάποιο γνωστό νευρο-αναπτυξιακό σύνδρομο και καταγράφηκαν ως αρνητικά (negative).Στο δεύτερο μέρος της μελέτης, αξιοποίηση της τεχνολογίας αλληλούχισης επόμενης γενιάς (Quad-basedwholeexome sequencing) επέτρεψε την ταυτοποίηση της μη-συνώνυμης παραλλαγής p.R79K στο γονίδιοDDX3X. Η παραλλαγή ανιχνεύθηκε στο δείγμα και των δύο ασθενών, ενώ η γενετική ανάλυση επιβεβαίωσε ότιη παραλλαγή κληρονομήθηκε από την ασυμπτωματική μητέρα (μητρικής προέλευσης), ενώ δεν ταυτοποιήθηκεκάποιο άλλο παθολογικό εύρημα. Στη συνέχεια, για να εξεταστεί η πιθανή συσχέτιση της παραλλαγή με τονφαινότυπο των ασθενών, αξιοποιήσαμε το πειραματικό μοντέλο danio rerio (zebrafish). Μελέτη τηςλειτουργικότητας της DDX3X με το zebrafish έδειξε ότι η παραλλαγή p.R79K οδηγεί σε απώλεια λειτουργίας(Loss of function) και είναι υπομορφική (hypomorphic).Στο τρίτο μέρος της μελέτης συμμετείχαν 7 ασθενείς από τρεις διαφορετικές οικογένειες, με κλινικά ευρήματαόπως εντερική δυσλειτουργία και νευρολογικά συμπτώματα που παραπέμπουν σε διάγνωση μιτοχονδριακήςνευρο-εντερικής εγκεφαλο-μυοπάθειας. Ανάλυση των κωδικών περιοχών του γενωμικού DNA με αλληλούχισηεπόμενης γενιάς (Whole exome sequencing), ανίχνευσε παραλλαγές σε ένα νέο γονίδιο, LIG3, το οποίο δεν έχειχαρακτηριστεί ως υπεύθυνο για την εμφάνιση κάποιας ασθένειας. Αξιοποίηση in vitro μεθοδολογιών με χρήσηκυττάρων απομονωμένα από ασθενείς έδειξε μειωμένα επίπεδα της πρωτεΐνης LIG3 ενώ μειωμένη ήταν και ηενεργότητα της λιγάσης. Παράλληλα, η δυσλειτουργία του LIG3 είχε αρνητική επίδραση στη συντήρηση τουμιτοχονδριακού DNA, με αποτέλεσμα την μείωση των επιπέδων μιτοχονδριακού DNA, χωρίς την παρουσίαπολλαπλών ελλείψεων που είναι χαρακτηριστικό άλλων μιτοχονδριακών ασθενειών. Έτσι, είναι πιθανό ηπαρατηρούμενη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία να είναι υπεύθυνη για τη παρατηρούμενη παθολογία στουςασθενείς. In vivo λειτουργικές μελέτες με χρήση του πειραματικού μοντέλου danio rerio (zebrafish) έδειξαν ότι ηδυσλειτουργία του lig3 μπορεί να οδηγήσει σε παθολογικούς φαινοτύπους του εγκεφάλου και του εντέρου, σεαντιστοιχία με αυτούς που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς.Συζήτηση/συμπεράσματα: Η αξιοποίηση των σύγχρονων τεχνολογιών όπως o Μοριακός Καρυότυπος και ηαληλούχιση επόμενης γενιάς (Whole Exome Sequencing) επιτρέπουν τη γρήγορη και ακριβέστερή διάγνωση καιτη καλύτερη συσχέτιση φαινοτύπου/γονοτύπου και κατά συνέπεια την ορθότερη και πιο ολοκληρωμένη γενετικήσυμβουλευτική. Όταν είναι δυνατό, η αξιοποίηση in vitro μεθοδολογιών για τη περαιτέρω διερεύνηση τωνμοριακών μηχανισμών που σχετίζονται με το παρατηρούμενο φαινότυπο αλλά και πειραματικών ζωικώνμοντέλων όπως το zebrafish μπορεί να συμβάλλει στη ταυτοποίηση νέων γονιδίων και το χαρακτηρισμό τωνπαραλλαγών που ανιχνεύονται σε αυτά

Practical Differential Privacy via Grouping and Smoothing

We address one-time publishing of non-overlapping counts with ǫ-differential privacy. These statistics are useful in a wide and important range of applications, including transactional, traffic and medical data analysis. Prior work on the topic publishes such statistics with prohibitively low utility in several practical scenarios. Towards this end, we present GS, a method that pre-processes the counts by elaborately grouping and smoothing them via averaging. This step acts as a form of preliminary perturbation that diminishes sensitivity, and enables GS to achieve ǫ-differential privacy through low Laplace noise injection. The grouping strategy is dictated by a sampling mechanism, which minimizes the smoothing perturbation. We demonstrate the superiority of GS over its competitors, and confirm its practicality, via extensive experiments on real datasets. 1